慢性リンパ性白血病治療における課題と、ジャイパーカ®による新たなアプローチ

2025年10月30日、日本新薬株式会社のセミナー「CLL治療におけるアンメットニーズと、ジャイパーカ®による新たなアプローチ」が開催されました。当日は、リンパ系腫瘍がご専門の新潟薬科大学 医療技術学部長 青木 定夫先生より、CLL治療の課題と新たな治療選択肢についての講演がありました。今回はその様子をレポートします。

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※本文中の®マークは省略しています。

CLL治療におけるアンメットニーズ、ジャイパーカ®による新たなアプローチ

新潟薬科大学 医療技術学部長
青木 定夫先生

慢性リンパ性白血病（CLL）とは

　血液の細胞は、骨髄のなかで造血幹細胞から分化し、リンパ系と骨髄系の2つに分かれて成熟していきます。血液の腫瘍は、細胞分化のさまざまな段階で発生しますが、慢性リンパ性白血病（CLL）は、造血幹細胞から分化し、成熟したB細胞（Bリンパ球）由来の腫瘍です。

　CLLは、予後が良好で、進行が緩やかで、経過が長いことが特徴です。急性白血病は進行が早く、短期間で治療を要することが多いのに対し、CLLを含む慢性型は、症状がゆっくり進行するため、無症状のまま診断後しばらく経過観察となることもあります。

　同じように成熟したB細胞から発生し、主にリンパ節で腫瘍細胞が増殖する小リンパ球性リンパ腫（SLL）は、臨床像は異なりますがCLLとほぼ同じ病態とされています。

日本での発症頻度と患者さんの背景

　CLLは、欧米では比較的多くみられますが、日本人の発症頻度は低いといわれています。発症原因は不明ですが、人種差があることから、遺伝的背景の違いが関与している可能性が示唆されています^1）。

　発症のピークは60〜70歳代と若年者よりも高齢者に多く、男女比では男性に多いといわれています^2）。

進行したときに現れる症状

　CLLは初期に無症状の場合が多く、経過はゆっくりですが、進行すると以下のような症状がみられます。

CLL治療の基本方針

　CLLの治療では、すぐに治療が必要でないことが多いことがポイントです。このような場合を「未治療経過観察（Watch and Wait：W&W）」と表現されます。早期に治療を行っても予後に影響はないとされており、どの状況で治療が必要かはあらかじめ決まっているため、その基準を満たした場合に治療が開始されます。

　治療開始基準は、造血器腫瘍診療ガイドラインに明記されていますが、W&W期間には個人差があり、生涯にわたり無治療で過ごす可能性もあります。

CLLの治療開始基準

　iwCLL(国際慢性リンパ性白血病ワーキンググループ)の治療開始基準は、以下のとおりです（表1）。

表1　iwCLL(国際慢性リンパ性白血病ワーキンググループ)の治療開始基準

日本血液学会，編：第Ⅰ章 白血病．造血器腫瘍診療ガイドライン，第3版．金原出版，2023，p.148．より引用

　予後不良因子がある場合は、早期に治療が開始することがあります。具体的には、免疫グロブリンH鎖遺伝子V領域に変異がない場合、染色体解析（FISH法）で11q欠失または17p欠失がある場合、またはがん抑制遺伝子TP53に変異がある場合です。

CLLの治療方法と現状課題

　治療が必要と判断された場合、疾患の進行度や患者さんの年齢、症状、全身状態に応じて、以下の治療法が選択されます。

日本血液学会，編：第Ⅰ章　白血病．造血器腫瘍診療ガイドライン，第3.1版（2024年版）https://www.jshem.or.jp/gui-hemali/1_5.html#soron（2025年11月25日閲覧）より

現在の治療方法

　ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害薬は、B細胞の生存や増殖に関与するBTKのシグナル伝達経路を阻害することで、腫瘍細胞の増殖を抑え、アポトーシス（細胞死）を誘導します。CLL細胞はリンパ節や骨髄で増殖し、末梢血に移行した後、再びリンパ節へ戻るサイクルを繰り返しますが、BTK阻害薬はこのサイクルを断ち、腫瘍増殖を抑制します。

　現在使用される代表的なBTK阻害薬にはイブルチニブやアカラブルチニブなどがあり、従来の抗がん剤よりも無増悪生存率の延長が期待でき、初回治療の第一選択薬として位置づけられています。

　再発時の治療選択は、治療歴、耐性の有無、全身状態に応じて決定されます。初回治療でBTK阻害薬に抵抗性を示した場合、BCL-2阻害薬＋リツキシマブの併用療法が推奨されます。一方、BTK阻害薬に不耐容の場合、BCL-2阻害薬＋リツキシマブまたは別のBTK阻害薬が選択肢となります。前治療でBTK阻害薬を使用していない再発例では、BTK阻害薬、BCL-2阻害薬＋リツキシマブが推奨されています^3）。

CLL治療の現状課題

　既存のBTK阻害薬（イブルチニブ、アカラブルチニブなど）は、初回治療の第一選択薬として用いられています。しかし、これら薬剤を初回治療で使用した場合、再発時には治療選択肢が限られることが課題です。

　既存の共有結合型BTK阻害薬は、BTKのC481残基に共有結合することで作用しますが、この部位に変異（C481Sなど）が生じると薬剤の結合が阻害され、耐性が発現します。そのため、初回治療からBTK阻害薬を使用した症例では、再発・耐性例における有効な治療選択肢が限られていました。

　こうした状況を受けて再発・耐性例への新たな治療選択肢として注目されているのが、非共有結合型BTK阻害薬であるジャイパーカ（一般名：ピルトブルチニブ）です。

ジャイパーカの特徴と臨床効果

　ジャイパーカは、日本で使用可能な唯一の非共有結合型BTK阻害薬です。既存の共有結合型BTK阻害薬はBTKのATP結合ポケット内にあるC481に結合することで効果を発揮するのに対し、ジャイパーカはATP結合ポケット内の複数のアミノ酸に非共有結合することでBTKの活性を阻害し、抗腫瘍効果を発揮します。

　この作用機序の違いにより、既存BTK阻害薬耐性例や不耐用例に対して、新たな経口治療の選択肢として期待されています。

ジャイパーカの有効性と安全性

　国際共同第III相無作為化比較試験(BRUIN-CLL-321)では、共有結合型BTK阻害剤の前治療歴がある患者さんを対象に、ジャイパーカの従来治療（ベンダムスチン＋リツキシマブ、またはイデラリシブ*＋リツキシマブ）に対する優越性が検証されました。

　試験の結果、無増悪生存期間（PFS）の中央値は、対照群である従来治療が8.74カ月であったのに対し、ジャイパーカ群は11.24カ月と有意差があることが検証されました^4）。なお、安全性については、有害事象の発現割合がジャイパーカ群87.9%に対し、対照群96.3%と報告されています^4）。
＊：本邦未承認

ジャイパーカによる新たなアプローチ

　非共有結合型BTK阻害薬であるジャイパーカは、既存の共有結合型BTK阻害薬に耐性を示すCLL／SLL患者さんに対して有効性が期待される新しい治療薬です。従来の治療では選択肢が限られていた症例に対し、無増悪生存期間の向上が示され、安全性も良好であることが報告されています。このことから、再発・耐性例に対する新たな経口治療の選択肢として期待され、CLL治療のアンメットニーズ解消に寄与すると考えられます。

【引用・参考文献】

1）Morton LM：Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001．blood 2006；107（1）：265-76．
2）SEER Cancer Stat Facts: Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma. National Cancer Institute. Bethesda, MD, https://seer.cancer.gov/statfacts/html/cllsll.html（2025年11月18日閲覧）
3）日本血液学会 ，編：第Ⅰ章 白血病．造血器腫瘍診療ガイドライン，第3版．金原出版，2023，p.153-4．より引用
4）ジャイパーカ®錠 医薬品インタビューフォーム：https://pins.japic.or.jp/pdf/medical_interview/IF00009585.pdf（2025年11月18日閲覧）
・日本血液学会 ，編：造血器腫瘍診療ガイドライン，第3.1版（2024年版）https://www.jshem.or.jp/gui-hemali/table.html（2025年11月18日閲覧）